I difetti in ambito Farmaceutico - GMP

Le GMP (Good Manufacturing Practices), o buone pratiche di fabbricazione, in ambito farmaceutico forniscono un insieme di linee guida, indicazioni e requisiti sulla base dei quali devono essere organizzati e gestiti i processi di produzione e confezionamento dei farmaci, al fine di assicurare che la qualità del prodotto, e la sicurezza del paziente finale, venga sempre garantita.

Durante la manifattura ed il confezionamento di un prodotto farmaceutico ci sono molti aspetti da tenere sotto controllo ed i processi devono essere “disegnati” in modo tale da garantire il rispetto delle norme di riferimento e delle caratteristiche qualitative attese. Data la moltitudine di fattori in gioco avere un processo robusto e ripetibile permette un grado di confidenza tale da rendere il processo produttivo affidabile e sostenibile.

In questo articolo daremo una panoramica di quelle che sono le principali categorie di difetto che possono essere generate durante i processi produttivi di manifattura e confezionamento dei prodotti farmaceutici.

Per difetto si intende una non conformità del prodotto rispetto agli standard di qualità e sicurezza attesi e rappresenta un potenziale rischio per la salute del paziente.

I difetti possono essere di vario tipo ed avere un diverso impatto pertanto vengono classificati in base alle loro caratteristiche e criticità.

AIFA ha dato delle indicazioni per poter correttamente segnalare i vari difetti.

Possiamo distinguere i difetti in 4 principali tipologie:

• Difetti di etichettatura
• Difetti di confezionamento
• Difetti chimico/fisici
• Difetti legati a contaminazione e sterilità

Per difetto di etichettatura si intende non solo la mancanza (totale o parziale), di un dato o di un’informazione prevista sul confezionamento primario (flacone, blister, strip etc) o sul secondario (astuccio e prospetto) ma anche la sua non completa leggibilità o la sua inesattezza.

Fanno parte di questa tipologia di difetto informazioni come i dati variabili (numero di lotto e data di scadenza dello stesso), Informazioni sul dosaggio, barcode, numero di AIC, informazioni presenti in etichetta e quelle presenti nel prospetto)es. modalità di somministrazione, posologia, effetti collaterali etc).

Per difetto di confezionamento si intende una non conformità dello stesso relativamente alla chiusura, al riempimento/contenuto, al funzionamento (es. malfunzionamento di un dispositivo spray, cattiva erogazione del contagocce, mancanza di adesività di un cerotto transdermico etc.), al prodotto danneggiato o mancante (es. compresse rotte, capsule aperte, fiale rotte, supposte fuse o malformate etc.) e ai sigilli/chiusure di sicurezza (malfunzionamento o inefficacia di chiusure child-proof e tamper evident). In questa tipologia di difetto possono essere inclusi anche i frammischiamenti di prodotto.

Per difetto chimico/fisico si intende una non conformità del prodotto farmaceutico vero e proprio (soluzione iniettabile, sciroppo, compressa etc) o una sua non corretta “disponibilità” (es. quantità non corretta all’interno della confezione ma anche quantitativo di principio attivo non conforme).

Rientrano in questa tipologia di difetto le non conformità relative alle caratteristiche organolettiche del prodotto (colore, odore, sapore), alla solubilità (solubilizzazione e/o ricostituzione del prodotto) e al rivestimento (rilascio modificato, gastroresistenza, confettatura etc).

Questi difetti possono essere causati sia dalle fasi di manifattura che da quelle di confezionamento e talvolta sono ricollegabili alle difettosità relative al confezionamento come per esempio un blister non correttamente sigillato che può determinare l’ingresso di umidità all’interno del confezionamento primario con conseguente degrado della compressa presente all’interno.

La contaminazione di un prodotto farmaceutico può essere di varia natura, principalmente possiamo distinguere in:

• Contaminazione chimica (presenza di sostanze non previste nella formulazione del prodotto)
• Contaminazione microbiologica (presenza di microrganismi)
• Contaminazione fisica (presenza di corpi estranei)
• Mancanza di sterilità

Le contaminazioni sopra elencate possono avere varia origine, possono essere causate dal processo produttivo (attrezzature, procedure, personale operativo) ma anche dalle materie prime utilizzate o dai materiali di confezionamento.

I difetti di qualità vengono classificati in funzione della loro gravità e pericolosità. Uno stesso tipo di difetto può essere classificato diversamente in base a dove si trova. Per esempio la mancanza dei dati variabili è più grave quando si verifica sul confezionamento primario rispetto a quando interessa il secondario.

In linea generale i difetti vengono classificati come classe 1, 2 e 3 e tale classificazione viene anche mantenuta per le segnalazioni di difettosità da parte di pazienti, farmacisti, medici etc (reclami dal mercato).

Rientrano in questa classe i difetti più critici che costituiscono un potenziale rischio per la vita o un grave rischio per la salute del paziente.

Esempi di tale classe sono:

• Principio attivo sbagliato (etichetta non corrispondente al contenuto)
• Dosaggio non corretto
• Contaminazione microbica di prodotto iniettabile, oftalmico o sterile
• Contaminazione chimica non visibile (sostanze non corrette all’interno del prodotto o prodotti di degradazione dello stesso)
• Mancanza dei dati variabili su confezionamento primario

In questa classe sono compresi i difetti che potrebbero determinare un non corretto trattamento della malattia o causare malesseri al paziente.

Esempi di tale classe sono:

• Etichettatura non corretta (es. testi e/o immagini con errori o mancanti)
• Informazioni mancanti o errate nel foglio illustrativo
• Contaminazione microbica di un prodotto non iniettabile, non oftalmico e non sterile
• Contaminazione chimico fisica visibile (impurezze significative, particelle, contaminazione crociata)
• Non conformità alle specifiche del prodotto (es. stabilità, volume/peso, dose disponibile etc)
• Chiusura non corretta/sicura di particolari tipologie (chiusura child-proof) o di prodotti pericolosi (es. farmaci citotossici)

Rientrano in questa classe i difetti che non costituiscono un rischio significativo per la salute del paziente ma che comunque determinano una non conformità del prodotto rispetto alle caratteristiche qualitative attese.

Alcuni esempi di tale classe sono:

• Dati variabili mancanti o non corretti sul confezionamento secondario
• Prodotto mancante in farmaco non salvavita
• Chiusura difettosa con conseguente perdita di prodotto.
• Dispositivi non correttamente funzionanti in prodotto non salvavita (es. spray nasali, nebulizzatori etc)
• Prodotto rotto o danneggiato
• Non completa rispondenza del prodotto alle caratteristiche attese che determinano difficoltà nell’utilizzo (es. tacca di incisione non perfettamente marcata su compresse, mancanza di contagocce etc.).

Ci sono infine i cosiddetti “difetti estetici” che non hanno impatto sulla qualità, affidabilità ed efficacia del prodotto ma che vanno ad impattare sull’aspetto estetico dello stesso (astuccio ammaccato, etichetta piegata ma comunque ben leggibile, etichetta storta etc).

È obbligo di ogni produttore farmaceutico identificare e gestire i difetti riscontrati sui propri prodotti sia durante le fasi di produzione (deviazioni interne) che nella successiva distribuzione e vendita (reclami dal mercato).

Le GMP danno indicazioni sulla gestione di deviazioni e reclami ma l’indicazione più importante è quella di utilizzare processi robusti, affidabili e ripetibili che permettano di ridurre al minimo la difettosità e di intercettare rapidamente un difetto qualora ci sia.

Questo è possibile sottoponendo a qualifica e convalida le attrezzature ed i processi in uso.

Durante le fasi di convalida si vanno infatti a sfidare tutti quei parametri critici che potenzialmente possono generare un difetto e si vanno a verificare i sistemi di controllo che permetto di intercettare ed allontanare il difetto qualora si verifichi.

Una buona qualifica ed una buona convalida sicuramente possono permettere una drastica riduzione dei difetti in fase produttiva.  

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